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2023年，《Science Advances》一篇關于疫苗納米顆粒分離的論文引發(fā)熱議：研究者利用改進型切向流過濾（TFF）系統(tǒng)，成功將寨卡病毒樣顆粒的回收率從68%提升至94%，同時將宿主細胞蛋白殘留降低至檢測限以下。這項突破將TFF在疫苗工業(yè)中的戰(zhàn)略價值再次推向聚光燈——當全球疫苗研發(fā)進入納米尺度與復雜組分并存的新戰(zhàn)場，這項誕生于上世紀70年代的技術，正通過底層創(chuàng)新重構疫苗生產(chǎn)的核心邏輯。
最新研究（《Journal of Membrane Science》2024）發(fā)現(xiàn)，當使用300 kDa中空纖維膜處理病毒載體時，膜面形成的次級流動結構（泰勒渦流）可將顆粒沉積減少42%，該現(xiàn)象為疫苗活性成分保護提供了流體力學新解。

1、濃縮目標組分：
目的：在純化步驟之前或之后，將含有目標抗原（如病毒顆粒、病毒樣顆粒、重組蛋白、核酸等）的料液體積大幅減小，提高目標物的濃度。
 

 

應用：
下游澄清液濃縮：在細胞培養(yǎng)或發(fā)酵后，經(jīng)過初步澄清（如深層過濾、離心）的料液中目標物濃度通常較低，需要通過 TFF 濃縮以減少后續(xù)層析柱的上樣體積和處理時間。
層析洗脫液濃縮：層析純化（如離子交換、分子篩、親和層析）后的洗脫液通常體積較大且濃度不高，TFF 可高效濃縮目標抗原，為后續(xù)步驟（如緩沖液置換、無菌過濾、制劑）做準備。
病毒載體濃縮：對于病毒載體疫苗（如腺病毒、慢病毒、AAV載體疫苗），TFF 是濃縮病毒顆粒、提高滴度的關鍵步驟。
 

 

2、緩沖液置換/洗濾：
目的：將目標抗原從一種緩沖液環(huán)境置換到另一種更適合后續(xù)工藝（如制劑、儲存、凍干）或去除小分子雜質（鹽、糖、醇、抑制劑、內(nèi)毒素前體、游離核酸等）的緩沖液中。
應用：
層析間緩沖液轉換：在不同層析步驟之間，需要將目標物置換到下一個層析步驟所需的平衡緩沖液中。
去除小分子雜質：洗濾模式可有效去除小分子添加劑（如培養(yǎng)液成分、蛋白酶抑制劑）、鹽類、醇類（如用于滅活或沉淀的溶劑）、內(nèi)毒素、小分子代謝產(chǎn)物等。
制劑前配方調整：在最終配制疫苗制劑前，將目標抗原置換到最終的制劑緩沖液（包含穩(wěn)定劑、佐劑兼容緩沖液等）中。
滅活后處理：在化學滅活（如使用甲醛、β-丙內(nèi)酯）后，需要徹底去除滅活劑及其副產(chǎn)物，TFF 洗濾是高效的方法。
3、初步澄清/除雜質：
目的：作為深層過濾或離心的補充或替代，去除細胞碎片、大的聚集物、部分宿主細胞蛋白和核酸。
應用：
細胞培養(yǎng)收獲液澄清：使用較大孔徑（如0.1-0.65 µm）的微濾膜進行切向流微濾，可有效去除細胞和大的碎片，獲得更澄清的料液供下游純化。相比死端過濾，更不易堵塞。
去除大分子聚集體：在純化后期，去除可能形成的蛋白聚集體或病毒聚集體。
4、病毒去除/無菌保障：
目的：使用特定孔徑（通常≤20 nm 或更?。┑某瑸V膜，可以去除細菌、支原體甚至小的病毒顆粒（作為除病毒過濾步驟）。
應用：
最終除菌過濾前處理：作為最終0.2 µm或0.1 µm無菌過濾的前置步驟，減輕無菌過濾膜的負擔，延長其使用壽命。
特定病毒清除：在血漿來源或某些細胞培養(yǎng)來源的疫苗工藝中，可能用于清除特定的小病毒（需嚴格驗證）。
5、連續(xù)生產(chǎn)工藝：

目的：TFF 由于其連續(xù)或半連續(xù)的操作特性，更容易整合到現(xiàn)代的連續(xù)生物工藝中。
應用：在連續(xù)灌流細胞培養(yǎng)的下游，TFF可直接用于連續(xù)收獲和初步濃縮細胞培養(yǎng)液中的產(chǎn)物。

1、保護抗原活性：切向流過濾是一種溫和的操作過程，相比傳統(tǒng)的離心、沉淀等方法，對疫苗抗原的剪切力較小，能夠更好地保護抗原的結構和活性，這對于保持疫苗的免疫原性至關重要。
2、高效與高通量：切向流過濾可以在較短的時間內(nèi)處理大量的料液，實現(xiàn)高效的濃縮和純化。其高通量的特點能夠滿足大規(guī)模疫苗生產(chǎn)的需要，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。
3、靈活性與可擴展性：切向流過濾系統(tǒng)可以根據(jù)不同的疫苗生產(chǎn)工藝和需求進行靈活配置和調整。無論是小規(guī)模的實驗室研究還是大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，都能夠輕松應對，并且可以實現(xiàn)從實驗室到大規(guī)模生產(chǎn)的無縫放大，為疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)提供了極大的便利。

1、中空纖維剪切力低，特別適合敏感生物制品（如活病毒、VLP、易聚集蛋白、外泌體），對疫苗活性成分（如抗原構象、病毒完整性）保護性更好。
2、平板膜包由多層平板膜片（材質如PES、RC）和導流網(wǎng)疊壓組成，形成平行流道，如果樣品對剪切力不敏感，膜包的篩網(wǎng)則能提高傳質效率，進而提升過濾通量和速度，包括樣品的濃度。
 

 

據(jù)相關研究，在基于病毒載體的疫苗生產(chǎn)中，如腺病毒載體疫苗、水泡性口炎病毒載體疫苗等，切向流過濾技術被廣泛應用于病毒顆粒的濃縮、純化以及緩沖液置換等環(huán)節(jié)。通過優(yōu)化切向流過濾的工藝參數(shù)，如膜孔徑的選擇、流速的控制等，能夠顯著提高疫苗的產(chǎn)量和質量。在重組蛋白疫苗的生產(chǎn)中，切向流過濾可用于去除雜質、濃縮目標蛋白以及進行緩沖液的置換，從而提高疫苗的純度和穩(wěn)定性

切向流過濾技術在疫苗的應用，為疫苗的研發(fā)與生產(chǎn)注入了強大的動力。在疫苗研發(fā)向模塊化、連續(xù)化制造演進的時代，那些在膜表面躍動的流體軌跡，正在編織一張覆蓋從基因藥物到病毒顆粒的精密制造網(wǎng)絡。這張網(wǎng)絡里流動的不僅是藥液，更是突破傳統(tǒng)生產(chǎn)邊界的革新基因。它以獨特的分離與純化優(yōu)勢，在病毒顆粒的濃縮、多糖結合疫苗的制備、緩沖液置換等環(huán)節(jié)中大放異彩，助力疫苗企業(yè)提升產(chǎn)品質量、降低生產(chǎn)成本、增強市場競爭力。